北京时间3月6日凌晨，国际学术期刊《自然》刊发我国科学家最新研究成果——活性氧超氧阴离子可参与麦角碱药物分子的酶催化合成。这是中国科学院天津工业生物技术研究所等单位在酶催化机制解析方面取得的重大突破性进展，颠覆了合成生物领域对超氧阴离子“负面”功能的传统认知，有专家表示，这项研究成果“为人工设计高效生物催化剂开辟全新路径，在生物制药、绿色化工及新型能源开发等领域具有重大应用潜力”。

      酶作为生命活动的核心催化剂，驱动着从代谢调控到能量转换等关键生物过程，是自然界亿万年进化的精密分子机器。在合成生物学中，酶不仅是重构生命系统的功能基石，更是突破传统化学合成局限的核心工具，它像一个“微型工厂”，实现抗生素、生物燃料、高价值化合物等目标产物的定向制造。

      文章通讯作者、天津工业生物技术研究所研究员高书山介绍，在杭州师范大学合作团队结构生物学数据的支撑下，天津工业生物技术研究所研究团队发现：参与麦角生物碱药物合成的过氧化氢酶EasC同时拥有两座“车间”，一座位于酶中心，另外一座位于酶表面；两个车间之间通过管道相连。酶中心车间负责生产活性氧（超氧阴离子)，并将其通过管道输送至酶表面车间，在那里，活性氧催化原料生产麦角碱药物分子。

    “这种‘双车间-输送管道协同’的酶催化方式，相当于在针尖上建起两座专业车间，分别生产活性氧和药物分子，并建造了活性氧专用运输通道。”高书山说，这样的方式，既利用了活性氧的强大反应能力，又规避了它的破坏性，体现了微生物酶系统在氧化学利用方面的进化智慧，在保持药物高效生产的同时避免了细胞毒性。研究团队进一步发现，一般认知中需要消耗外源电子的活性氧生产过程，在这里竟由药物原料分子直接“供电”完成，并且活性氧只在酶表面的药物原料到位时才能生产、并启动运输。

      长久以来，活性氧超氧阴离子都被合成生物领域视为“健康杀手”，这个在细胞代谢中产生的活性氧自由基，就像失控的“分子剪刀”，肆意切割DNA、破坏蛋白质，甚至被证实与癌症、衰老等重大疾病密切相关。正因如此，全球科研力量都在竞相研发清除它的“护盾”。

      但是这项研究发现超氧阴离子可以作为酶的催化工具生产药物分子，突破了现有“负面”功能的传统认知，证明自然界的智慧远超人类想象，“那些我们普遍认为的‘有害分子’，或许正是打开未来科技的钥匙。”高书山说。

      麦角生物碱是12种已上市药物（如抗帕金森药）的核心成分，国外药企对麦角生物碱生产相关的核心专利，尤其是麦角菌发酵技术长期垄断。天津工业生物技术研究所团队则“另辟蹊径”，通过解析催化剂的合成机制，探寻微生物世界中的"魔法工厂"之谜。

      该项目取得重大突破性进展，历经波折，已度过整整7年时光。2019年，高书山团队与合作团队就已发现过氧化氢酶EasC的“双车间”结构，但无法解释其工作机制，也无法确定传递物质；后来，高书山在合成化学领域相关文献中受到启发，提出了"活性氧用于合成生物"假设，打开研究突破口；2023年，研究团队首次向《自然》投稿，但因缺少相关直接证据被退稿；近2年来，研究团队设计同位素标记实验（用“O-18”（氧18）标记活性氧），直接证实活性氧参与药物分子合成，终获《自然》认可。

    “实验的最后一步，当我们将活性氧抑制剂加入到细胞内，质谱仪上的波峰立马变平了，这说明酶已经不再生成药物。那一刻，我们知道成功了。”高书山说。

      该成果得到国内外领域专家的高度评价，认为该工作揭示的机制是“未见报道的”，强调其“可能重塑氧化酶进化认知”，并认为该工作“不仅仅是揭示了一种基于超氧阴离子的催化机制，更重要的是提示了这是一种尚未被揭示、但广泛存在于不同酶系统的催化机制”，“为人工设计高效生物催化剂开辟全新路径，在生物制药、绿色化工及新型能源开发等领域具有重大应用潜力。”

      据介绍，该研究工作获得了国家重点研发计划合成生物学专项、天津市合成生物技术创新能力提升行动等项目资助和支持，是低碳合成工程生物学全国重点实验室的重点研究方向。